生信爱好者周刊（第 128期）：什么事情使你放弃了学术理想？¶

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本周话题：什么事情使你放弃了学术理想？¶

一个人放弃科研，有无数种理由，而坚持，需要莫大的勇气。希望所有坚持这条道路的人，都能不被失败所击倒，不因欲望而放弃底线；也希望那些想放弃科研的人而言，都有勇气拥抱外面更加广阔的天地

生信研究¶

这篇发表在Science上的研究揭示了“与生俱来”的组成型变异（constitutional variants或称之为胚系变异（germline variants））如何通过调节肿瘤细胞与免疫细胞的互作，”塑造”乳腺癌的亚型与演化轨迹。研究人员发现，某些癌基因的常见组成型变异如果增加其多肽被MHC-1呈递形成抗原表位的概率，会抑制以该基因扩增为特点的乳腺癌亚型的发生。但对于已经浸润的乳腺癌，若扩增的癌基因存在高抗原表位呈递，反而提示该肿瘤已经进化出更强的免疫逃逸能力，成为免疫抑制的”冷肿瘤”，转移风险更高。这一发现揭示了胚系变异如何通过免疫互作调控乳腺癌发生发展，为肿瘤预后与风险分析提供了新视角。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh8697

2、Genome Biol|大规模食管癌甲基化综合分析揭示细胞类型和癌症特异性表观遗传调控

食管癌的发病率居世界第七位，死亡率居世界第六位。食管癌侵袭性强，患者预后差，5年生存率低于20%。在表观遗传学上，已有多项研究报道了食管癌的分子变化，特别是DNA甲基化水平的变化。但这些研究主要集中在基因启动子区域的DNA甲基化分析上，该区域仅占人类基因组中所有CPG位点的6%。已知DNA甲基化在其他非编码区域也发挥重要作用，如增强子、部分甲基化结构域（PMDs）以及重复元件。因此，食管癌的DNA甲基化组有待通过全基因组亚硫酸盐测序（WGBS）等单碱基分辨率方法进行进一步全面表征。近日，美国Samuel Oschin综合癌症研究所的研究团队与以色列耶路撒冷希伯来大学研究团队合作，对来自两种不同食管癌亚型及其相应的非恶性组织的45例食管样本的WGBS数据进行分析，并开发了一种新的sequence-aware方法来识别大的PMD，揭示了肿瘤样本中PMD的甲基化水平和基因组分布的高度异质性。此外，利用泛组织单细胞和泛癌症表观基因组数据集，研究团队证明食管癌中的大部分细胞类型特异性PMDs和差异甲基化区域（DMRs），实际上是源自相关细胞类型的其他癌症中共同发生的标记物。 - 文章链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-023-03035-3

3、Cancer Cell|重磅揭示全球首个早期肺癌头对头对比MRD检测策略的前瞻性临床研究结果

2023年9月，北京大学人民医院胸外科/胸部肿瘤研究所王俊院士团队的陈克终教授引领的全球首个早期肺癌头对头对比分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）检测策略的前瞻性临床研究MEDAL的相关研究结果正式发表于Cancer Cell。 MEDAL系列研究历时长达5年，此次公布的研究结果聚焦早期可手术的非小细胞肺癌患者，对比了肿瘤未知的固定化Panel、肿瘤先验的固定化Panel、基于WES的个性化定制MRD Panel（PROPHET）的三种MRD策略的检测性能。更为重要的是，该研究创新性地解答了MRD临床应用转化中的常见问题，如MRD监测策略、非Ⅰ/Ⅱ类变异的MRD检测价值、个性化的MRD检测在复发监测较传统影像学检测的领先时间等。同时，该研究在全球范围内首次建立了Landmark MRD状态联合TNM分期指导患者预后分层的TNMB分期方法，以及ctDNA定量变化率可指导临床治疗决策等新的MRD应用策略。 - 文章链接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(23)00286-6

4、Nat Commun|复旦大学丁琛团队及合作者基于尿路上皮膀胱癌的蛋白基因组学分析，揭示不同癌症进展的分子特征

复旦大学丁琛教授团队与合作者在Nature Communications发表研究，通过对190名尿路上皮膀胱癌患者448个样本的多组学分析，全面揭示了膀胱癌不同进展阶段的分子特征。研究区分了侵袭性肿瘤的不同起源，与临床预后和分子特征相关；阐明了乳头状瘤、乳头状尿路上皮癌(PUC)和原位癌(CIS)的独特分子特征，发现CIS与APOBEC介导的DNA损伤密切相关，而PUC则表现出不同的代谢和免疫特征；还发现RBPMS基因可能通过调控AP-1转录因子在膀胱癌转移中发挥抑制作用。 - 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41139-3

博文资讯¶

5、我的折腾与 TBtools-II 的开发

讲述TBtools-II开发历程

6、肿瘤新抗原疗法面临的挑战

这篇文章深入分析了肿瘤新抗原疗法在临床应用中面临的主要挑战，包括新抗原靶点预测的局限性、肿瘤异质性带来的治疗难题等。针对不同免疫表型的肿瘤，作者提出了相应的新抗原疗法联合用药策略，如联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物、免疫原性细胞死亡诱导剂等，以期提高新抗原疗法的治疗效果。尽管新抗原疗法目前还存在诸多障碍，但其高度肿瘤特异性的优势有望随着进一步研究而得到充分发挥，为癌症个性化精准治疗提供新的思路。

7、GATK4 流程预处理技巧